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上篇中我們談到了冠心病各種不同細(xì)分病種藥物治療推薦，下面我們再來看兩部分內(nèi)容，一是冠心病特殊合并癥用藥，二是冠心病特殊類型用藥。
一、 冠心病特殊合并癥DISCOVERY
指南目錄中冠心病的合并癥主要包括：高血壓；心力衰竭（急性、慢性）；心房顫動；瓣膜性心臟病；腦卒中；肺栓塞；慢性阻塞性肺疾病；消化道出血；肝功能障礙；慢性腎臟疾病；糖尿病；甲狀腺疾病；風(fēng)濕免疫疾病；外科手術(shù)；外周動脈粥樣硬化疾病。
綜上我們可以看到，指南對冠心病合并癥概括非常全面，臨床可借鑒性很強。下面結(jié)合其中涉及的魯南制藥產(chǎn)品了解一下相關(guān)章節(jié)合理用藥。
◆備注：
魯南制藥相關(guān)產(chǎn)品歸類：
硝酸酯類—欣康（5-單硝酸異山梨酯）
GPⅡb/ Ⅲa 受體拮抗—魯南恒康（替羅非班）
磷酸二酯酶抑制劑—魯南力康（米力農(nóng)）
ARB—平欣（纈沙坦）
CCB—瑞舒欣（苯磺酸左旋氨氯地平）
他汀類—瑞旨（瑞舒伐他汀）/正旨平（辛伐他汀）
煙酸類衍生物—益平（阿昔莫司）
1. 冠心病合并高血壓
◆降壓治療原則：
（1）常規(guī)劑量開始（老年人小劑量開始）：不達(dá)標(biāo)者加量至足量。
（2）合理聯(lián)合用藥：不同作用機制的聯(lián)合處方、復(fù)方制劑。
（3）盡量用長效降壓藥：每天口服1次，維持24小時。
（4）個體化。
◆ARB：
VALIANT研究與PROTECTION研究等已證明ARB可改善冠心病患者預(yù)后，被《中國高血壓防治指南2010》列入高血壓合并冠心病治療的適應(yīng)癥，且推薦用于不能耐受ACEI的患者。
◆CCB：
二氫吡啶類CCB防治冠心病得到RCT支持。研究表明左旋氨氯地平具有相似的降壓療效，治療高血壓伴心血管危險患者效果顯著。JNC8和《中國高血壓防治指南2010》均推薦使用具有明確臨床研究證據(jù)的長效二氫吡啶類CCB（瑞舒欣），避免使用短效制劑。
2. 冠心病合并心力衰竭
◆急性心力衰竭：
冠心病合并ACS的急性心力衰竭患者心肌酶水平多明顯升高，需抗凝及早期血管再通治療。常用治療主要包括：迅速開通靜脈通道，心電、血壓及血氧飽和度監(jiān)測、氧療、體位；藥物包括嗎啡；利尿劑；血管擴張劑；正性肌力藥；抗凝藥等。
磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）：兼有正性肌力作用及降低外周血管阻力的作用，適于對洋地黃、利尿劑、血管擴張劑治療無效或效果欠佳的急、慢性心力衰竭。用法：米力農(nóng)（魯南力康），負(fù)荷劑量25～75μg/kg，5～10分鐘緩慢靜脈注射，后0.25～1.0μg/（kg?min）維持靜脈滴注，每日最大劑量不超過1.13mg/kg。常見不良反應(yīng)包括低血壓和心律失常。
◆慢性心力衰竭：
目前被公認(rèn)為能夠提高心力衰竭患者生存率的藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，是從冠心病發(fā)病機制及病理學(xué)改變的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。這些藥物的有益作用可能既與血管保護(hù)作用有關(guān)，也與神經(jīng)激素阻斷作用有關(guān)。
對于心力衰竭合并心絞痛患者，緩解心絞痛的藥物：首選β受體阻滯劑（Ⅰ/A），如不能耐受，可用伊伐布雷定（竇性心律者）、硝酸酯類藥物或氨氯地平（Ⅱa/A），或尼可地爾（Ⅱb/C）。如使用β受體阻滯劑（或其替代藥物）治療后仍有心絞痛，可加用伊伐布雷定、硝酸酯類藥物、氨氯地平（Ⅰ/A）或尼可地爾（Ⅱb/C）中的1種。
內(nèi)皮功能障礙在多種心血管疾病中均扮演著重要角色，也是大多數(shù)心血管危險因素引發(fā)炎癥和動脈粥樣硬化的最終共同通路。強烈推薦冠心病患者使用他汀類藥物治療，他汀類藥物的有益作用可能歸功于穩(wěn)定斑塊和改善內(nèi)皮功能。
3. 冠心病合并瓣膜性心臟病
◆主動脈瓣反流：
ACC/AHA指南推薦：對于合并高血壓（收縮壓＞140mmHg）的慢性主動脈瓣反流患者優(yōu)先推薦二氫吡啶類CCB及ACEI/ARB（Ⅰ/B）。對嚴(yán)重主動脈瓣反流合并左心室功能障礙且不適宜手術(shù)的患者應(yīng)用ACEI/ARB和β受體阻滯劑是可行的（Ⅱa/B）。
◆主動脈瓣狹窄：
ACC/AHA指南推薦：對合并高血壓的主動脈瓣狹窄患者應(yīng)嚴(yán)格按照指南使用ACEI/ARB并由小劑量起始直至最大耐受劑量（Ⅰ/B）。
◆二尖瓣反流：
對急性二尖瓣反流患者可應(yīng)用硝酸酯類藥物或利尿劑降低左室充盈壓。ACC/AHA指南推薦：對慢性繼發(fā)性二尖瓣反流合并LVEF減低的心力衰竭患者應(yīng)依照指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗心力衰竭藥物治療，包括ACEI/ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑（Ⅰ/A）。
◆二尖瓣狹窄：
二尖瓣狹窄的主要病因是風(fēng)濕熱，在發(fā)達(dá)國家已顯著減少，但在全球范圍內(nèi)仍具有較高的發(fā)病率和病死率。利尿劑和長效硝酸酯類藥物可暫時緩解氣短癥狀。β受體阻滯劑具有心率調(diào)節(jié)作用。CCB可增加患者運動耐量。
4. 冠心病與腦卒中
◆冠心病合并腦卒中的抗栓治療原則
腦卒中包括缺血性腦卒中/TIA、出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中與冠心病具有相同的病理生理基礎(chǔ)，治療原則大體相似，均包括抗血小板、調(diào)脂、改善循環(huán)等治療，出血性腦卒中合并冠心病治療方面則存在矛盾。
他汀治療可顯著降低冠心病和心血管高危人群的卒中風(fēng)險，LDL-C每降低10%，缺血性卒中的風(fēng)險就下降15.6%。對于調(diào)脂治療目標(biāo)，AHA/ACC建議，冠心病或腦卒中患者LDL-C靶目標(biāo)水平＜1.8mmol/L（70mg/dl）是合理的。為降低腦卒中和心血管事件的風(fēng)險，建議給予無冠心病病史的動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中/TIA患者強化降脂治療。
根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及癥狀可選用擴血管藥物、β受體阻滯劑、改善心腦代謝類藥物，另外可選用活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)類中藥，如丹參、紅花、銀杏葉等藥物具有抗凝、改善腦血流、降低血液黏度及神經(jīng)保護(hù)作用。
5. 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病
目前動脈粥樣硬化與COPD的治療策略有本質(zhì)的差異。在治療策略中最顯著的差異是使用β2受體激動劑治療COPD和使用β受體阻滯劑治療冠心病，這導(dǎo)致了截然相反的適應(yīng)證及隨之帶來的某些藥物，尤其是β受體阻滯劑的用量不足。
廣泛用于冠心病的他汀類藥物具有多向性的抗炎作用，對COPD患者可能也有獲益。他汀類藥物的多效性可以影響基質(zhì)重構(gòu)、氧化負(fù)荷，最重要的是，可影響肺和循環(huán)系統(tǒng)中細(xì)胞因子驅(qū)動的炎性反應(yīng)（溢出效應(yīng)）。這些證據(jù)表明他汀類藥物可能使相當(dāng)廣泛的COPD患者受益。因此，隨著相關(guān)大規(guī)模臨床試驗的不斷開展，他汀類藥物因?qū)π姆蔚碾p重作用有望成為冠心病合并COPD患者改善預(yù)后的理想藥物。
6. 冠心病合并肝功能障礙
他汀類藥物是臨床最重要且最常用的調(diào)脂藥物，長期使用他汀類藥物可明顯降低心血管事件發(fā)生率及病死率，減慢動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，甚至使斑塊消退。然而大劑量長期使用他汀類藥物除了經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，還有非常嚴(yán)重的安全隱患。
目前認(rèn)為所有他汀類藥物都可引發(fā)肝酶增高。藥物劑量、親脂性和聯(lián)合用藥是他汀引起轉(zhuǎn)氨酶升高的主要原因。聯(lián)合用藥是他汀類藥物所致肝損害的重要危險因素。
我國血脂異常防治指南建議，他汀類藥物治療開始后4～8周復(fù)查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6～12個月復(fù)查1次；如AST或ALT超過3×ULN，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。
對于肝功能輕度異常的患者，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、LMWH及磺達(dá)肝癸鈉通常不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，而對于嚴(yán)重肝功能損害的患者，由于可能存在凝血因子的缺乏而使出血風(fēng)險的增加，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。
7. 冠心病合并慢性腎臟疾病
CKD合并冠心病患者的合理藥物治療包括三方面：①抗栓藥物治療：其中包括溶栓、抗凝和抗血小板藥物治療；②調(diào)脂藥物治療；③針對缺血癥狀的相應(yīng)藥物治療。
◆GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑
人工合成的拮抗劑包括依替巴肽和替羅非班，其使用劑量取決于肌酐清除率，2017年ESCSTEMI指南及2015年ESCNSTEMI指南均推薦：
對于腎功能正常或輕度受損[eGFR≥30ml/（min?1.73m2）]的STEMI患者，替羅非班用法為25μg/kg靜脈注射，伴隨0.15μg/（kg?min）靜脈滴注，對于CKD4期患者滴注劑量減半，CKD5期患者不推薦使用替羅非班。
◆他汀類藥物
2012KDIGO指南針對CKD患者的血脂管理提出如下建議：
對于年齡≥50歲，eGFR＜60ml/（min?1.73m2）且未開始長期透析或接受腎移植的CKD患者（3a～5期），推薦他汀類藥物或他汀類藥物/依折麥布聯(lián)合制劑（Ⅰ/A）；對于年齡≥50歲，eGFR＞60ml/（min?1.73m2）的CKD患者（1～2期），推薦使用他汀類藥物（Ⅰ/B）。
對于年齡為18～49歲且未開始長期透析或接受腎移植的CKD患者，建議在出現(xiàn)以下一種或多種情況時使用他汀類藥物（Ⅱ/A）：①既往有冠狀動脈疾病（心肌梗死或冠狀動脈再血管化）、糖尿病、缺血性腦卒中病史，預(yù)計10年內(nèi)因冠狀動脈病變致死或發(fā)生非致死性心肌梗死的風(fēng)險超過10%；②在透析依賴的成人CKD患者中，不建議采取他汀類藥物或他汀類藥物/依折麥布聯(lián)合制劑的治療。如果開始透析時患者已經(jīng)在服用他汀類藥物或他汀類藥物/依折麥布聯(lián)合制劑，則建議繼續(xù)使用（Ⅱ/C）。對于成人腎移植受者，建議使用他汀類藥物（Ⅱ/B）。
18歲以下的CKD患者（包括長期透析治療和腎移植的患者），不建議啟動他汀類藥物或他汀類藥物/依折麥布聯(lián)合制劑的治療（Ⅱ/C）。
◆長效二氫吡啶類CCB
可用于腎實質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、高血壓腎損害、糖尿病腎病或其他繼發(fā)性腎臟病合并高血壓的患者；或正在接受血液透析或腹膜透析的患者。
◆ACEI和ARB：
指南認(rèn)為ACS患者在發(fā)病開始應(yīng)服用ACEI，而所有LVEF＜40%、合并高血壓、糖尿病和CKD的患者均應(yīng)繼續(xù)服用，除非存在禁忌證。對于不耐受ACEI的患者，可使用ARB替代。特別需要注意，對于雙側(cè)腎動脈狹窄的患者，ACEI和ARB是禁忌的，原因是此類藥物會減少雙側(cè)腎動脈狹窄的腎臟血流，導(dǎo)致腎功能急劇減退。
8. 冠心病合并糖尿病
冠心病和并糖尿病治療主要包括：一般治療：改善生活方式（如戒煙限酒、控制飲食、嚴(yán)格限鹽、適度運動）及控制血糖；抗缺血治療；調(diào)脂治療；β受體阻滯劑；硝酸酯類藥物；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等。
◆抗血小板治療：
靜脈注射的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）起效快而持久，并能減少接受PCI的ACS患者的缺血事件而改善其預(yù)后。因此，靜脈注射GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑用于接受PCI的高危ACS患者是合理的選擇。
◆降脂治療：
他汀類藥物：對于具有極高危心血管病風(fēng)險的1型、2型糖尿病患者，調(diào)脂治療可以使冠心病合并糖尿病患者獲得更多的益處；LDL-C目標(biāo)值降至＜1.8mmol/L，或至少使其降幅≥50%。臨床常用的降脂藥物包括：辛伐他汀（正旨平）：10～40mg，每晚1次；瑞舒伐他汀（瑞旨）：5～20mg。
煙酸類藥物：屬B族維生素，該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥，及Ⅰ型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。由于煙酸的不良反應(yīng)大，臨床上已很少用，取而代之的是煙酸衍生物，代表藥物有阿昔莫司（益平）：250～500mg/次，2～3次/天，飯后服用。
◆ACEI和ARB：
不但能使視網(wǎng)膜和腎的微血管病變減輕，而且也可改善大血管如冠狀動脈的進(jìn)展及預(yù)后，另外，ARB可用于減少糖尿病患者的微量白蛋白尿。臨床常用ARB如纈沙坦（平欣）：80mg/次，每日1次，口服。
9. 冠心病合并甲狀腺疾病
◆冠心病合并甲亢：
小部分年輕女性甲亢患者，靜息心絞痛發(fā)作時心電圖呈缺血改變而冠狀動脈造影未見異常，這種情況可能與冠狀動脈痙攣有關(guān)，CCB或硝酸酯類藥物治療效果較好。抗甲狀腺藥物與抗血小板藥物、他汀類藥物同時應(yīng)用可能會加重對肝功能和血液系統(tǒng)的影響，應(yīng)注意復(fù)查血常規(guī)及肝功能，以早期發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的臟器損傷。
◆冠心病合并甲減：
他汀類藥物對甲減患者血脂異常治療效果較差。臨床上部分甲減患者服用他汀類藥物表現(xiàn)為肌酶水平升高，或輕度肌痛和肌無力，停藥后癥狀可緩解，糾正甲狀腺功能后仍可謹(jǐn)慎地重新開始使用他汀類藥物。部分患者表現(xiàn)為嚴(yán)重肌病和橫紋肌溶解，以至于發(fā)生急性腎衰竭，應(yīng)立即停用他汀類藥物，行連續(xù)腎臟替代治療并開始靜脈補液和L-T4（50～100μg/d）治療。不同類型他汀類藥物導(dǎo)致肌損傷風(fēng)險也不同，如普伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀導(dǎo)致肌損傷風(fēng)險較小，洛伐他汀致肌損傷風(fēng)險較大。
10. 冠心病合并外科手術(shù)
◆他汀治療啟動時機：
對于冠心病患者，若外科手術(shù)前已服用他汀類藥物，推薦圍術(shù)期繼續(xù)服用；尚未應(yīng)用他汀類藥物的患者，若擬行血管手術(shù)，推薦在術(shù)前至少2周啟動他汀類藥物治療（以達(dá)到最大的斑塊穩(wěn)定效果），并一直延續(xù)使用，對于非血管手術(shù)患者也建議加用。藥物推薦：推薦選用長半衰期或緩釋型他汀類藥物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀（瑞旨）。
◆硝酸酯類藥物治療啟動時機：
對于冠心病合并外科手術(shù)患者，若患者有明確的缺血導(dǎo)致的心絞痛癥狀，可加用硝酸酯類藥物，但應(yīng)避免低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其在與β受體阻滯劑、ACEI等藥物聯(lián)用時。藥物推薦：短效的硝酸甘油和長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯）以及5-單硝酸異山梨酯（欣康）等。
11. 冠心病合并外周動脈粥樣硬化疾病
二、 冠心病特殊類型DISCOVERY
1. 川崎病所致冠狀動脈病變
川崎病最嚴(yán)重的危害為心血管系統(tǒng)受累，尤其是冠狀動脈損害（CAL），未經(jīng)治療的川崎病患兒中CAL發(fā)生率為15%～25%。
◆抗血小板治療：
替羅非班有抗血小板聚集作用。中國臨床常用制劑有替羅非班，通過阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，發(fā)揮抑制血小板聚集作用，用于急性期及亞急性期巨大CAA患者。
◆他汀類藥物：
川崎病急性期會出現(xiàn)血脂異常，如HDL水平下降等。調(diào)整川崎病患兒血脂至正常水平，對減輕血管炎性反應(yīng)和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有益，但遠(yuǎn)期療效尚待研究。
2. 家族性高膽固醇血癥所致冠心病
◆調(diào)脂治療原則：
FH目前尚不能在精準(zhǔn)診斷下進(jìn)行病因治療，其治療主要針對降低LDL-C水平，預(yù)防冠心病的發(fā)生和發(fā)展。他汀類藥物和PCSK-9抑制劑均能達(dá)到上述治療效果。
3. 非粥樣硬化性冠心病
盡管冠狀動脈的粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的管腔狹窄及堵塞是冠心病的最常見原因，但也存在許多引起相關(guān)臨床不良冠狀動脈事件（如心絞痛或AMI）的非動脈粥樣硬化原因，此類患者常規(guī)冠狀動脈造影結(jié)果大多正常。
◆冠狀動脈痙攣：
他汀類藥物可以顯著降低CASS的發(fā)作頻率并改善血管內(nèi)皮功能，應(yīng)根據(jù)CASS的臨床類型確定膽固醇的目標(biāo)值或降低幅度，堅持長期應(yīng)用，但尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
◆自發(fā)性冠狀動脈夾層：
目前SCAD的治療尚無相關(guān)指南遵循，其治療策略主要取決于患者的臨床癥狀、夾層范圍大小、缺血心肌范圍大小等因素。硝酸酯類藥物和CCB緩釋片：能夠防止冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的夾層擴展。
